Farmacologista
François Noël
Farmacêutico, PhD em Farmacologia
Professor Titular do ICB - UFRJ
Chefe do Laboratório de Farmacologia Bioquímica e Molecular - ICB - UFRJ
Pesquisador 1B do CNPq
Cientista do Nosso Estado - FAPERJ
ESPECIAL COVID-19: WEBCONF E PUBLICAÇÕES
Webconferências
SIGfarmaco
30/03/2020
IBB-UNESP Botucatu
27/04/2020
Notas explicativas
Ivermectina: uma nova promessa para o tratamento da COVID-19 ?
Imprecisões na posologia de cloroquina adotada e/ou reportada para o tratamento da COVID-19: um alerta e uma lição
SBFTE-27.05.2020
Artigos científicos
Pharmacological Aspects and Clues for the Rational Use of Chloroquine / Hydroxychloroquine Facing the Therapeutic Challenges of COVID-19 Pandemic
Ivermectin and COVID-19: a report in Antiviral Research, widespread interest, an FDA warning, two letters to the editor and the authors' responses
Suggesting Treatments for COVID-19. Beware! Expectations cannot Replace Good Science
MINHAS PESQUISAS
Descoberta de fármacos
O processo de descoberta e desenvolvimento de novos fármacos é um caso clássico de trabalho em rede de pesquisa já que o início deste processo depende da colaboração entre a Química Medicinal e a Farmacologia, onde cabe à química o planejamento, síntese e otimização de novas substâncias e à Farmacologia a avaliação das suas atividades e do seu mecanismo de ação, além da busca contínua por novos alvos moleculares e modelos para screening e desenvolvimento de novos candidatos a fármacos.
Desde 1998, integro projetos multidisciplinares visando a descoberta de novas entidades químicas bioativas (bioNCEs) e o desenvolvimento de novos fármacos. Estes projetos iniciaram-se na UFRJ e depois adquiriram características de rede, eg dentro do contexto do Instituto do Milênio IM-INOFAR e depois do INCT-INOFAR (Instituto Nacional de Ciências e Tecnologia de Fármacos e Medicamentos).
Nestes projetos, os meus esforços foram, e continuam sendo, mais direcionados para o estudo do mecanismo de ação molecular de substâncias candidatas a fármacos.
Atualmente, os projetos mais consolidados visam o tratamento de transtornos como Esquizofrenia e Hiperplasia Prostática Benigna.
Capacitação: cursos internacionais
- “Principles and Applications of in vitro Pharmacology in Drug Discovery for Medicinal Chemists” (Leiden, The Netherlands, April 10-13, 2011), 3rd EFMC SHORT COURSE
- “Drug Discovery and Development Project Simulation”, a two-days interactive and group discussion workshop organized by Novartis, as a pre-congress event (IUPHAR, Cape Town, 2014).
Esquizofrenia
I Simpósio de
Farmacologia do
Distrito Federal
Há consenso quanto à necessidade de se desenvolver novos fármacos antipsicóticos com melhores perfis de eficácia e segurança. Apesar dos avanços alcançados com os antipsicóticos atípicos, seus efeitos são mínimos sobre os sintomas negativos e cognitivos. O comprometimento cognitivo é considerado hoje em dia a principal razão pelos maus resultados do tratamento farmacológico na esquizofrenia.
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Dentro de um projeto de desenvolvimento de novos candidatos a fármacos antipsicóticos atípicos, o composto LASSBio-579 caracterizou-se por ter um mecanismo de ação peculiar principalmente por apresentar um perfil “multi-alvo” com boas afinidades para os receptores associados ao mecanismo de ação dos antipsicóticos atípicos: D2-like (Ki = 0,39 µM), D4 (Ki = 0,18 µM) e 5-HT1A (Ki = 0,22 µM), e menor afinidade para os receptores 5-HT2A (Ki = 6,91 µM). Além disso, ensaios de binding funcional mostraram que o LASSBio-579 se comporta como antagonista dos receptores 5-HT2A e agonista parcial fraco dos receptores 5-HT1A. e agonista parcial fraco do receptor D2L, de forma semelhante ao antipsicótico aripiprazol (POMPEU e cols., 2013; Noël e cols., 2014; Pompeu e cols., 2015). Ensaios de cinética de competição de associação realizados com o LASSBio-579, sugerem que este derivado se associa e dissocia rapidamente dos receptores D2, demonstrando um perfil cinético semelhante ao da clozapina, podendo este mecanismo contribuir para sua atipicalidade (Pompeu e cols., 2015). Atualmente, estamos prosseguindo o estudo do mecanismo de ação ainda não totalmente definido, visando avaliar outros alvos moleculares, como receptores D3, 5-HT7 e a via β-arrestina-2/Akt/GSK-3β na qual atuam vários antipsicóticos atípicos em concentrações relevantes clinicamente (Masri e cols., 2008).
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Uma outra estratégia iniciada visa a descoberta e desenvolvimento de inibidores do transportador GlyT1 da glicina, alvo molecular condizente com a hipótese glutamatérgica da esquizofrenia (PINARD e cols., 2010; JAVITT e cols., 2012).
Hiperplasia prostática benigna (HPB)
Na,K-ATPase
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A HPB é uma condição clínica que atinge cerca de 50% dos homens com idade superior a 50 anos e é caracterizada pelo aumento no número de células estromais e epiteliais da próstata levando ao bloqueio da uretra e ao aparecimento de sintomas do trato urinário inferior (LUTS).
O tratamento farmacológico da HPB é feito principalmente por antagonistas alfa1 adrenérgicos em pacientes com sintomas de moderados a severos. Esses antagonistas promovem o relaxamento da musculatura lisa da próstata e da uretra, facilitando o processo de esvaziamento da bexiga (OELKE e cols., 2013; SCHWINN e cols., 2008). A inclusão de antagonistas com relativa seletividade para o adrenoceptor alfa1A, como a tansulosina, constituiu um grande avanço no tratamento farmacológico da HPB, sobretudo em função da diminuição dos efeitos adversos (MICHEL, 2010). Entretanto estes antagonistas não alteram o curso da hiperplasia prostática (MCVARY e cols., 2011).
Caracterizamos o composto LDT5 como antagonista multi-alvo de alta afinidade (nM) para os receptores alfa1A, alfa1D e 5-HT1A (NASCIMENTO-VIANA e cols., 2016) visando não somente atuar no componente dinâmico da HPB como também no componente estático (proliferação celular). Mostramos também que o LDT5 tinha características físico-químicas e farmacocinéticas in vitro viabilizando seu uso por via oral, além de não apresentar características preditivas de efeitos adversos severos (NOEL et al., 2016).
Atualmente, estamos avaliando o mecanismo de ação do efeito antiproliferativo que este composto demonstrou em células de pacientes com HPB.
A Na+/K+-ATPase é uma enzima localizada na membrana plasmática de grande parte das células eucarióticas e transporta os íons Na+ e K+ contra seus gradientes eletroquímicos, apresentando um papel vital para as funções celulares. Recentemente foi descoberto que suas funções vão além de um simples transportador, atuando também como receptor na qual pode desencadear uma cascata de sinalização. Os principais inibidores da Na+,K+-ATPase são os Esteroides Cardiotônicos (EC), caracterizados por um núcleo esteroidal em conformação Cis-Trans-Cis e um anel lactônico de cinco carbonos (Cardenolidos) ou de seis carbonos (Bufadienolidos), podendo também apresentar uma porção osídica na posição C3 deste núcleo. Além do uso tradicional de alguns cardenolidos como a digoxina no tratamento da insuficiência cardíaca, diferentes ECs, entre cardenolidos e bufadienolidos, vem sendo considerados pelos seus efeitos antitumorais além de serem considerados como hormônios que teriam níveis aumentados em situações patológicas como hipertensão. Desta forma, estamos tentando melhor entender os requisitos estruturais que determinam a afinidade dos ECs para a Na+,K+-ATPase bem como evidenciar heterogeneidade quanto ao modo de ligação no seu receptor, abrindo novos horizontes para os seus empregos na clínica.
